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백신해독 과 이버멕틴에 관하여

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https://m.cafe.daum.net/nightmana/9ZM2/638?q

http://cafe.daum.net/push21/JAry/27913?q=구충제 화학중독



[이버멕틴] 을 먹으면서 올려본다.

암,에이즈에서 ,말라리아 ,에볼라까지 잡는 기적의약
강력한 항바이러스 작용에 놀람을 금치못함
내가 기생충의 원충 이전 단계가 (세균)박테리아 라고 했지.

[2015 노벨상 읽기] 윌리엄 캠벨, 오무라 사토시, 투유유


'기적의 약'이라 자신있게 이야기 할 수 있는 약품들이 그리 많지는 않을 것이다. 사람들에게 흔히 알려진 기적의 약이라면 진통제부터 심혈관계 질환 예방에까지 쓰이는 아스피린이나, 의료의 판도를 바꿔 놓은 첫 번째 항생제, 페니실린 정도가 있겠다.

하지만 사람들에게 잘 알려지지 않은 기적의 약이 하나 있다. 바로 이버멕틴(Ivermectin)이다. 범용성이나 안전성, 기여도 면에서 다른 약품과 비교해 전혀 손색이 없다. 성분명으로 이야기 하면 다소 낯설게 들리겠지만, 반려동물을 키우는 사람이라면 누구나 알고 있을 심장사상충 예방약의 대부분이 이 약품으로 만들어져있다.

그리고 이 약품은 2015년 노벨 생리의학상을 수상한 윌리엄 캠벨과 오무라 사토시가 발견하고 개발한 약품이다. 노벨상을 수상할 정도라니, 이버멕틴은 얼마나 대단한 약일까?

이버멕틴은 1970년대 국제적인 협력 프로그램의 일환인 미국 제약 회사 머크와 일본의 기타사토 연구소가 새로운 항생 물질을 찾는 연구 과정에서 발견되었다. 기타사토 연구소는 토양에서 미생물들을 분리해 약으로 사용 가능한 물질이 있는지 일차 조사를 하고 있었다. 그 과정에서 수많은 토양 샘플을 추출했는데, 한 골프장에서 추출한 딱 하나의 토양 샘플에서 이버멕틴의 기반 물질인 아버멕틴(Avermectin)을 생산하는 균류(Streptomyces avermitilis)가 발견되었다. 이후 다년간의 탐색에도 불구하고 일본 골프장에서 발견된 샘플이 유일한 사례로 남아 있다. 즉 처음이자 마지막으로 발견된 물질이 지금까지 수많은 사람들을 고통에서 구하고 있는 것이다. 초기 아버멕틴 발견과 효과성 확인을 주도한 것이 바로 오무라였다.

일본의 이 샘플은 미국 머크에 넘겨져 더 안전하고 효과적인 이버멕틴으로 정제되었다. 이 정제 과정을 주도한 것이 캠벨이었다. 1981년에는 동물용으로 상용화되었는데, 처음 예상했던 것보다 훨씬 강력한 효과를 보인다는 것이 알려졌다. 초기 기대했던 회충, 편충, 구충 등의 장내 기생충 뿐 아니라 사상충 등 다양한 체내 기생충, 그리고 무엇보다 진드기나 이, 구더기 같은 체외 기생충에까지 강력한 효과를 보였다. 기존의 약품 중 이렇게 광범위한 효과를 보이는 것은, 동시에 이렇게 안전한 약품은 없었다.

이버멕틴의 효과는 너무도 강력해서 출시된 지 얼마 되지 않아 수십억 마리의 가축과 반려동물에 투여되기 시작했고, 업계에서 '블록버스터' 약품으로 통하기 시작했다. 이버멕틴은 축산업계에서만 연간 10억 달러가 넘는 판매고를 올리고 있으며, 20년간 그 지위를 지켜오고 있다.

하지만 이버멕틴의 진짜 효과, 즉 기적의 약으로서의 효과는 사람에게 적용되면서 나타나기 시작했다. 이버멕틴을 사람에게 적용하려는 노력은 강변사상충과 초기부터 밀접한 연관을 맺고 있었다. 강변사상충(혹은 회선사상충, 강변실명증)은 먹파리가 전파하는 기생충 질환으로, 만성적인 감염이 되면 심각한 시력 손상과 지독한 간지럼 증상을 일으킨다.

몸속에서 성충이 된 강변사상충은 매일 1000여 마리가 넘는 미세사상충(즉 새끼)들을 혈관 속으로 내뿜는데, 성충은 보통 10~14년까지 체내에서 살아남을 수 있다. 미세사상충들은 체내를 돌며 피부염부터 심각한 가려움증, 부종을 일으키고, 눈을 돌아다니며 각막을 손상시켜 장기적으로 시력을 잃게 만든다. 강변사상충으로 인한 시력 손상을 입은 사람들의 숫자는 200만 명에 이르며, 그 중 절반이 완전히 시력을 잃었다.

세계보건기구(WHO)는 1970년대에 총 34개국에서 1770만 명이 감염되어 있는 것으로 추산했다. 그 중 27만 명이 완전히 시력을 잃었고, 50만 명은 심각한 시력 손상을 입은 것으로 추정되었다. 특히 주요 유행 지역인 서아프리카의 피해가 극심해, 일부 지역에서는 40% 이상의 성인이 심각한 시력 손상을 입은 것으로 보고되기도 했다.

이 때문에 서아프리카에서 강변사상충의 유행이 극심한 지역은 사람이 살 수 없는 곳이 되었다. 이로 인한 경제적 손실도 컸다. 질병 자체도 그렇지만, 강변사상충이 주로 매개체인 먹파리가 선호하는 유속이 빠른 강 주변에서 유행했기 때문에 비옥한 농경지와 목초지를 제대로 활용하기가 어려웠다.

이에 1974년, 세계은행은 야심차게 서아프리카 강변사상충 퇴치 프로그램을 시작했다. 120만 제곱킬로미터에 달하는 지역, 11개국에서 3000만 명의 인구를 대상으로 강변사상충을 퇴치하겠다는 장대한 계획이었다.


초기에는 효과적인 관리 기법이 부족했던 탓에, 매개체인 먹파리를 죽이기 위해 헬리콥터를 동원해 강에 살충제를 쏟아 붓는 방법이 자주 사용되었다. 하지만 환경적 영향도 심했고, 효과도 낮았다. 무엇보다 헬리콥터를 구입하는 비용도 만만치 않았다.

강변사상충을 치료할 수 있는 약품도 있었다. DEC라는 이름의 약품은 기존에 사상충 치료제로 쓰던 강력한 약이었지만, 그 효과가 강력해서 문제가 있었다. 한 번에 체내의 모든 기생충을 죽였기 때문에 격렬한 염증 반응을 불러왔던 것이다. 염증 반응은 너무 심해 때때로 목숨을 앗아갈 정도의 부작용을 일으키기도 했다.

하지만 1987년 이버멕틴이 사람에 사용할 수 있다는 허가를 받자 상황이 달라졌다. 사상충을 관리할 수 있는 매우 효과적인 도구가 생겨난 것이다. 이버멕틴은 이런 부작용도 낮았고, 염증 반응도 거의 없었다. 투약도 한번만 하면 되었기 때문에 기존의 약품보다 사용하기도 쉬웠다.

물론 도구가 있다는 사실만으로 질병이 사라지지 않는다. 이를 어떻게 생산하여 전달하고, 그에 따른 행정 절차와 자금을 어떻게 해결하는지에 대한 대단히 현실적인 장벽들이 남아 있다. 여기서 다시 한 번 놀라운 일이 일어난다. 이버멕틴의 특허권을 가지고 있던 머크에서 이버멕틴을 강변사상충 퇴치 프로그램에 무상으로 무한정 기부하기로 약속한 것이다. 이런 협력은 전례가 없었을 뿐 아니라, 최대, 최장의 사례로 남게 되었다.

1988년부터 필요한 곳에 이버멕틴이 전달되기 시작했다. 물론 이렇게 배포가 가능했던 것은 국제적인 협조가 있었기 때문이지만, 동시에 이버멕틴의 특성이 도움을 준 면도 있었다. 워낙 안전성이 높기 때문에 지역 사회에 있는 일차 보건 인력들도 손쉽게 배포할 수 있었기 때문이다.

주사제나 부작용이 많은 약들은 전문적인 훈련을 받은 의료 인력이 필요하다. 그에 반해 이버멕틴은 글도 읽을 수 없는 지역 사회 인력들도 가벼운 훈련을 통해 얼마든지 배포가 가능했다. 이렇게 성공 사례로 남은 서아프리카 강변사상충 퇴치 프로그램은 2002년 종료 되었다. 내전으로 사업 진행이 더뎌진 시에라리온을 제외한 서아프리카 전 지역에서 강변사상충의 전파가 차단되었기 때문이다.

이버멕틴을 이용한 강변사상충 퇴치 사업은 20세기 가장 성공적인 국제 보건 사업으로 손꼽히고 있다. 유네스코의 세계 과학 보고서에서는 이버멕틴과 강변사상충 퇴치 사업을 '개발도상국에서 진행된 보건 사업 사업으로서 눈부신 승리를 거두었으며 가장 성공적인 사례로 남아 있다'고 적었다.

이버멕틴의 무용담은 여기서 끝나지 않는다. 전 세계적으로 심각한 장애를 일으키고 있는 사상충 질환이 또 하나 있다. 바로 림프사상충이다. 강변사상충과 비슷하지만 이 사상충들은 림프절을 막아 우리가 흔히 코끼리다리병(상피병)이라 알고 있는 질병을 일으킨다. 감염이 계속되면 다리나 고환 등에서 림프액의 순환이 제대로 일어나지 않으면서 커다랗게 부풀어 오르고, 장애를 일으킨다.

림프사상충은 80개국에서 1억2000만 명이 넘는 사람들이 감염되어 있으며, 4000만 명이 넘는 사람들이 이 때문에 심각한 장애를 안고 살아간다. 한국도 1970년대까지는 림프사상충이 발견되었으나, 적극적인 박멸 노력으로 2007년 세계보건기구에서 완전히 박멸되었음을 인정받았다.

이버멕틴은 인도, 중국, 브라질 등 10여 개국에서 진행된 현장 연구에서 림프사상충 퇴치에도 강력한 효과를 보였다. 덕분에 2000년, 세계보건기구는 국제 림프사상충 박멸 프로그램을 발족하였으며, 지금까지 활동 중이다. 더불어 사상충은 '완전히 박멸 가능한 질병'으로 분류되고 있다.



이런 다양한 민관 협력, 그리고 국제적 프로그램 덕분에 향후 10년간 2억 명 이상이 이버멕틴 투약을 받을 것으로 보인다. 이렇게 많은 사람들이 투약을 받다 보니 처음에는 기대하지 않았던 효과들도 드러났다. 이버멕틴이 회충, 편충, 구충 같은 장내 기생충과 이, 벼룩, 옴 같은 체외 기생충에도 강력한 효과를 보였기 때문에, 애초에는 사상충 치료 때문에 투약을 받았던 사람들이 다른 기생충에서도 자유로워져 더 건강한 생활을 보장 받게 되었다.

장내 기생충의 감소는 아동들의 성장 발달에도 긍정적인 영향을 미쳤고, 더 나은 기회를 가질 수 있도록 해주었다. 또한 머릿니나 옴의 감염에서도 사람들을 보호해 삶의 질을 향상시켰다. 무엇보다 이버멕틴이 전달된 곳은 세계에서 가장 소외되고 가장 빈곤한 지역들이었다. 이 지역에서는 사상충뿐 아니라 다양한 기생충 감염증들이 너무도 흔했다. 하지만 단 하나의 치료제로 다양한 기생충들을 한꺼번에 관리할 수 있게 되며 얻은 경제적, 사회적 이득은

내가 말했지 신종코로나든 폐혈성흑사병이든 간에
이버펙틴 극소량을 지속적으로 혈액투석 시키는 방법이 현재로서는 가장 빠른고 .,

그게 최선책이라고 .,

이버멕틴(ivermectin)의 항암작용(1): 구충제가 암세포를 사멸시킨다

673) 이버멕틴(ivermectin)의 항암작용(1): 구충제가 암세포를 사멸시킨다

그림: 이버멕틴은 분선충증(strongyloidiasis), 회선사상충증(onchocerciasis), 옴(scabies) 증 등 많은 기생충 질환 치료에 사용되고 있다. 이버멕틴이 다양한 메커니즘으로 항암작용을 발휘하는 것으로 보고되었다.

673) 이버멕틴(ivermectin)의 항암작용(1): 구충제가 암세포를 사멸시킨다

【구충제는 암에도 듣는가? 】

심장병이나 뇌 질환, 대사성 질환 등 많은 질환은 “장기나 조직 기능이 저하나 상실”이 발병 원인으로 되어 있습니다. 한편, 암은 이형세포 덩어리에 의해 구성되는 새로운 조직의 발생에 의해 발생합니다. 암 조직은 비정상적인 증식능을 가진 세포 종괴이지만, 정상적인 기질세포(섬유아세포와 염증세포 등)와 혈관을 흡수하여 하나의 조직이라고 말할 수 있는 새로운 집합체를 만들고 있습니다. 그리고 자율성 증식능이 가지고, 침윤·전이에 의해 전신에 퍼져, 숙주인 우리 몸이 죽을 때까지 무제한으로 증식합니다.

이러한 성질은 기생충이나 세균 등 감염증과 유사합니다. 즉, 암은 기생충처럼 몸에 기생하고, 정상적인 몸을 먹어가는 성질을 가지고 있습니다. 그 이유가 무엇인지는 불명이지만, 왠지 기생충 치료에 사용되는 약이 암에도 듣는다는 예가 많이 알려져 있습니다. 이들은 부작용이 적고 안전성이 높고, 비교적 저렴하기 때문에, 이러한 구충제를 여러 개 조합한 암 치료의 가능성이 지적되고 있습니다.

최근 화제가 되고 있는 펜벤다졸(fenbendazole)과 메벤다졸(mebendazole)은

 벤조이미다졸(benzimidazole)계의 광범위 구충제(기생충 치료약)입니다.

 선충, 촌충(tapeworms), 회충 등 많은 기생충에 넓게 작용합니다.

배양세포(in vitro)과 동물실험(in vivo)와 컴퓨터 분석(in silico) 등

여러 실험에서 강한 항암 활성이 보고되었습니다(648화 참조).

2019년 5월 연휴에 인터넷에서 화제가 되고 나서, 암 대체요법으로 이용하고 있는 암 환자가 증가하고 있습니다. (日刊ゲンダイ Digital 기사) 메벤다졸(mebendazole)는 다양한 메커니즘으로 암세포의 증식을 억제하고 세포사(아포토시스)을 유도합니다(그림 참조).
(az860)

그림: 세포분열 시에 복제된 DNA(염색체)는 미세소관에 의해 각각의 세포로 나누어 진다(①).

미세소관은 α튜불린과 β튜불린이 결합한 헤테로다이머(heterodimer)를 기본 단위로 구성되며, 튜불린의 헤테로다이머가 섬유상에 연결된 것을 프로토필라멘트(protofilament)라고 부르며, 이 13개가 모여 관상 구조(직경 25nm)로 된 것이 미세소관이 된다. 메벤다졸은 튜불린에 결합하여 미세소관의 중합을 억제하고, 세포분열의 M기를 정지시켜 아포토시스(세포사)를 일으킨다(②).

혈관 내피 세포의 혈관내피세포 성장인자 수용체-2(VEGFR-2)에 혈관내피세포 성장인자(VEGF)가 결합하면 VEGFR-2는 이합체를 형성하고, 티로신 키나아제 영역에 존재하는 티로신잔기의 자기 인산화가 일어나, 세포 내 신호전달계가 활성화되어, 혈관내피세포의 증식이나 혈관 형성이 촉진되어 신생혈관 형성을 촉진한다(③).

메벤다졸은 VEGFR-2 활성화를 억제하여 신생혈관 형성을 억제한다(④).

Wnt 수용체의 Frizzled와 LRP5/6에 결합하여 Wnt 신호가 활성화되면, β-카테닌이 세포질 내에서 증가하고, 핵 내로 이행하여 전사인자 TCF에 결합하여, β-카테닌/TCF 타깃 유전자(c-myc이나 사이클린 D1 등)의 전사를 촉진하여 세포 증식을 항진시킨다(⑤).

메벤다졸은 TCF를 활성화하는 키나아제 TNIK(Traf2-and Nck-interacting kinase)를 억제하고 TCF의 전사 활성을 억제한다(⑥).

메벤다졸은 다양한 메커니즘으로 암세포의 증식을 저지하고 세포사를 유도한다.

말라리아 치료제로 세계적으로 사용되는 아르테미시닌(Artemisinin) 유도체인 아르테수네이트(Artesunate)와 아르테메터(Artemether)도 항암 물질로 주목을 받고 있습니다.

아르테수네이트와 아르테미신과 아르테메터는

세스키테르펜 락톤(sesquiterpene lactone)의 일종으로,

분자 속에 endoperoxide bridge를 가지고 있습니다.

이 endoperoxide bridge(-COOC-)은 철 이온과 반응하여 free radical을 발생합니다.

암세포는 철을 많이 섭취하고 있기 때문에, 그 철과 반응하여 free radical을 생성하여 암세포를 사멸시키는 작용 메커니즘을 제안하고 있습니다. 즉 철 개재성 세포사입니다(그림 참조).

그림: 암세포는 세포 내에 철을 많이 함유한다(①).

아르테수네이트는 분자 내에 endoperoxide bridge를 갖는다(②).

 이 endoperoxide bridge는 세포 내 철과 반응하여

 free radical을 생성하고, 페로토시스(ferroptosis)의 메커니즘으로 세포사를 유도한다(③).

반면 정상세포는 철분이 적기 때문에 아르테수네이트 의한 세포 손상을 받지 않는다(④).

이 아르테수네이트에 의한 철 개재성 세포사는 2000년경부터 알려졌으며 이전에 “암세포에 많이 들어있는 2가의 철 이온과 아르테수네이트가 반응하여 free radical을 생성하여 암세포를 사멸시킨다”고 쉽게 이해되고 있지만, 2012년에 페로토시스(Ferroptosis)라는 철 개재성 세포사의 존재가 주장되어, 그 메커니즘이 밝혀지게 되고, 아르테수네이트 항암작용이 주목을 받게 되었습니다. (615화 참조). (번역자 주: 아르테수네이트 서플리먼트를 복용시 철분제와 함께 복용하면 효과가 더 잘 나옵니다)

금주약(술끊은 약) 사용되는 디설피람(disulfiram)은 원래는 옴 같은 기생충 질환 치료제로 사용된 후 알코올 중독 치료제로 사용되고 있지만, 최근 연구에서 암 치료제로 유망한 작용이 발견되었습니다. 특히 암 줄기세포의 마커로도 되어있는(암 줄기세포에 많이 발현하고 있다) 알데히드 수소이탈효소를 억제하고, 또한 proteasome을 억제하여, 산화 스트레스와 소포체 스트레스를 높여 암 줄기세포의 항암제 감수성을 높이는 작용이 주목 받고 있습니다(671화 참조).
(az808)

분자의 디에틸디티오카르밤산(diethyldithiocarbamate)으로 변환되고, 또한 디에틸디티오카르밤산 메틸 에스테르 설폭시드(diethylthiocarbamic acid methyl ester sulfoxide)로 대사된다(①).

 디에틸디티오카르밤산 메틸 에스테르 설폭시드는 알데히드 수소이탈효소의 효소 활성 부위인 시스테인 설프히드릴기(-SH)과 반응하여 결합하여, 효소 활성을 억제한다(②).

 유사한 메커니즘(단백질 시스테인에 반응하여 활성을 억제하는 메커니즘)에 의해, 단백질 키나아제C나 P당 단백질, DNA메틸기전달효소(DNA methyltransferase)를 포함한 다양한 암 촉진성 단백질을 억제한다.

요로 감염의 치료제로 사용되는 니토록솔린(nitroxoline)(660화 참조, 656화 참조, 657화 참조) 항생제 독시사이클린(doxycycline)(559화 참조), 항진균 약 이트라코나졸(itraconazole)도 암 치료제로 재사용(신약재창출)이 연구되고 있습니다.

이번에 소개하는 이버멕틴(ivermectin)은 장관 분선충증이나 옴 치료제이지만, 다양한 메커니즘으로 항암작용이 발견되어 암 대체요법으로 사용되고 있습니다. 보고된 논문의 내용을 검토하면 생체이용률과 안전성 및 유효성이 높고, 그 다양한 작용 메커니즘 등에서 암 치료제로 재사용할 가치가 매우 높다고 생각합니다 . 구충제를 조합한 암 치료를 행할 때 중심이 되는 약입니다.

【이버멕틴은 기생충 질환 치료제로 전세계에서 사용되고 있다】

이버멕틴은 토양에서 분리된 방선균(Streptomyces avermitilis)의 발효 산물에서 단리된 아버멕틴(Avermectins)류에서 유도되었습니다. 일본에서는 2002년에 장관 분선충증 치료제로 승인되고, 2006년에 옴 적응이 추가되었습니다. 이버멕틴은 무척추 동물의 신경·근세포에 존재하는 글루탐산 작동성 클로라이드 채널(chloride channels)에 선택적이고 높은 친화성을 가지고 결합합니다. 이버멕틴이 채널에 결합하여 채널을 연 상태로 고정합니다.

이것에 의해, 염화물(chloride)에 대한 세포막의 투과성이 상승하여 신경 또는 근세포의 과분극(hyperpolarization)이 생기고, 그 결과 기생충을 마비시켜 구충활성을 발현하는 것으로 생각됩니다. 이 글루탐산 작동성 chloride channels은 척추동물에는 존재하지 않기 때문에, 인간과 가축에 투여해도 부작용이 매우 적고, 기생충을 확실하게 사멸시킬 수 있습니다.

이버멕틴은 중남미나 아프리카 나이지리아와 에티오피아에서 감염자가 많이 발생하고 있는 회선사상충증(onchocerciasis)의 특효약입니다. 회선사상충증은 온코세르카증이나 river blindness 라고도 부르고, 심한 가려움증, 외관을 손상시키는 피부의 변화, 영구 실명을 포함한 시각장애를 일으킵니다. 기타 많은 종류의 기생충 질환에 유효하고, 인간뿐만 아니라, 동물의 기생충 질환 치료제로 널리 사용되고 있습니다.

2015년 노벨 생리학·의학상은 “기생충 감염에 대한 새로운 치료물질에 대한 발견”으로 키타사토대학(北里大学) 특별영예교수인 오무라 사토시(大村智)씨와 미국 Drew University 명예 리서치 펠로우인 William C. Campbell씨, “말라리아의 새로운 치료법에 대한 발견”으로 중국 중의과대학 교수 屠呦呦 (투유유, Youyou Tu)씨에게 주어 졌습니다.

“말라리아 새로운 치료법”이란 아르테미시닌 유도체를 말합니다. 오무라 박사는 다양한 항생물질을 만들어내는 스트렙토마이세스(Streptomyces)속 토양세균에 주목하고, 토양 샘플에서 채집한 균을 배양하고, 캠벨 박사는 이러한 활성을 조사하여, 기생충에 대한 유효한 물질을 밝혀냈습니다. 그것이 Streptomyces avermitilis라는 균이 만들어내는 물질로, 아버멕틴(Avermectins)이라고 명명했습니다. 이 아버멕틴을 화학적으로 개량하여 더욱 효과를 높인 것이 이버멕틴입니다.

이 약에 의해 온코세르카증(river blindness) 및 림프계 필라리아증(filariasis) 등 기생충이 일으키는 감염을 획기적으로 줄일 수 있게 되었습니다. 온코세르카증은 기생충에 의해 눈 각막에 만성염증이 생기고, 실명으로 이어집니다.

림프계 필라리아증은 현재에도 세계에서 1억 명 이상이 감염되고, 성충과 마이크로필라리아(macrofilariasis)로 기인한 림프관이나 림프절의 염증을 일으키고, 이것이 반복 됨으로써 림프관의 폐색이나 파열이 일어납니다. 그 결과 신체의 감염 부위가 부풀어 오르고, 상피병(elephantiasis)과 음낭수류 등의 증상을 일으킵니다(그림 참조).

그림: (왼쪽) 반크로프트사상충(Wuchereria bancrofti)이 림프관과 림프절의 염증을 일으키고, 이것이 반복 됨으로써 림프관의 폐색이 일어나 림프 부종이 생긴다. 이 부종의 자극에 의해 피부와 피하 조직의 결합 조직이 증식하여 상피병으로 된다.

(오른쪽) 회선사상충은 눈에 감염되어 실명에 이르게 한다.

이버멕틴의 안전성은 매우 높고, 기생충에 감염된 사람에 대해서, 기생충이 사멸하는 과정에서 발생하는 면역반응이나 염증반응으로 인한 증상 이외에, 다른 부작용은 거의 일어나지 않는다고 알려져 있습니다. 또한 다수의 전임상시험에서 항암작용이 확인되었습니다. 따라서 암 치료제로 재사용을 검토하는 후보약으로서의 조건을 갖추고 있다고 말할 수 있습니다.

【이버멕틴은 다양한 메커니즘으로 항암작용을 발휘한다】

배양세포를 사용한 실험에서는 유방암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 대장암, 췌장암, 악성 흑색종 등 많은 암에서 항종양 효과가 보고되고 있습니다. 임상에서 인간이 복용하여 도달 수 있는 혈중농도에서 항종양 효과가 인정되었습니다. 증식 억제 및 세포사 유도뿐만 아니라, 신생혈관형성 억제 작용을 나타내는 것으로 보고되고 있습니다. 동물실험에서도 항종양 효과가 인정되었습니다. 예를 들어, 다음과 같은 보고가 있습니다.

Anthelmintic drug ivermectin inhibits angiogenesis, growth and survival of glioblastoma through inducing mitochondrial dysfunction and oxidative stress(구충제 이버멕틴은 미토콘드리아 기능 장애와 산화 스트레스를 유도함으로써 교모세포종의 신생혈관형성, 증식과 생존을 억제한다) Biochem Biophys Res Commun. 2016 Nov 18; 480(3): 415-421.

【요지】

교모세포종은 가장 혈관이 풍부한 뇌종양의 하나이며, 현재의 치료법에 대해 매우 강한 저항성을 나타낸다. 교모세포종 세포와 신생혈관형성 모두를 표적으로 하는 것은, 교모세포종의 효과적인 치료 전략이 된다. 우리는 구충제 이버멕틴이 in vitro 및 in vivo 실험에서 교모세포종 세포에 대한 항종양 효과를 나타내고, 또한 신생혈관형성 억제 작용을 갖는 것을 보여주었다.

 이버멕틴은 U87 및 T98G 교모세포종 세포의 성장과 anchorage 비의존성 Colony formation을 억제하고 카스파제(caspase) 의존적으로 이러한 세포의 아포토시스를 유도한다. 이버멕틴은 2개의 독립된 교모세포종 세포주의 이종이식 마우스 모델의 실험에서 종양 증식을 현저히 억제한다. 또한 이버멕틴은 Human Bone Marrow Endothelial Cell(HBMEC)의 모세혈관망 형성, 증식 및 생존을 억제함으로써 신생혈관형성을 효과적으로 억제한다. U87, T98G 및 HBMEC 세포에서 이버멕틴의 투여는 미토콘드리아 호흡, 막전위, ATP레벨을 저하시켜, 미토콘드리아의 슈퍼옥사이드(superoxide)를 증가시킨다. 이러한 이버멕틴의 작용은 미토콘드리아 결손 세포 또는 항산화제로 처리된 세포에서 현저하게 억제된다.

 이것은 이버멕틴의 항암작용이 미토콘드리아 호흡 억제 및 산화 스트레스의 유도를 통해 작용하는 것을 시사하고 있다. 중요한 것은, 이버멕틴은 교모세포종 및 HBMEC 세포의 Akt, mTOR 및 리보솜 S6의 인산화를 억제했다. 이것은 이버멕틴이 Akt/mTOR 경로를 억제하는 것을 시사하고 있다. 전반적으로, 우리의 연구는 이버멕틴이 교모세포종 치료에 유용하다는 것을 보여주고 있다. 또한 교모세포종의 미토콘드리아 대사를 표적으로 하는 치료법의 유효성을 밝히고 있다.

이버멕틴의 항암작용 메커니즘으로, 미토콘드리아 호흡 억제, 산화 스트레스 유도, Akt/mTOR 경로의 억제, 신생혈관형성 억제 등을 보여주고 있습니다. 이것은 미토콘드리아 호흡억제 작용이 있는 메트포르민(metformin), 산화 스트레스를 유도하는 약품(아르테수네이트, 디설피람(disulfiram) 오라노핀 등), Akt/mTOR 경로의 억제 작용이 있는 디인돌리메탄(DIM), 신생혈관형성 억제 작용이 있는 메벤다졸(mebendazole) 등 재사용 의약품과의 시너지 효과를 기대할 수 있음을 시사하고 있습니다.

다음과 같은 총설 논문 있습니다.

The multitargeted drug ivermectin: from an antiparasitic agent to a repositioned cancer drug(다중표적약 이버멕틴: 기생충 치료제에서 재사용 항암제까지) Am J Cancer Res. 2018; 8(2): 317-331.

【요지】

의약품 재사용(신약재창출: drug repositioning)은 항암제를 발견하고 개발하는 수단의 하나로서 활발하게 연구가 진행되고 있다. 이 의약품 개발의 방법에 의해 기존 의약품에서 새로운 적용 질환이 발견되고 있다. 이버멕틴(ivermectin)는 1967년에 발견된 16-membered macrocyclic lactone 일종인 아버멕틴 (avermectin) 그룹의 화합물로, 인간에 대한 사용이 1987년에 FDA(미국 식품의약국)에 의해 승인되었다.

이버멕틴은 전세계에서, 다수의 환자가 사용하여 그 임상적 안전성은 매우 높다.

이 총설에서는 이버멕틴이 여러 종류의 암에서 다양한 메커니즘으로 항종양 효과를 발휘하는 in vitro와 in vivo 증거를 정리한다. 이버멕틴은 다제내성(MDR: multidrug-resistant) 단백질, Akt/mTOR 및 WNT-TCF 경로, 푸린수용체(purinergic receptor), PAK-1 단백질, SIN3A 및 SIN3B와 같은 암 관련 에피제네틱(epigenetic) 조절해제인자, RNA나선효소(RNA helicase) 활성, 염화물 채널 수용체 등의 여러 표적에 작용하고, 특히 암 줄기세포의 특성을 가진 암세포를 표적으로 한다.

중요한 것은, 이버멕틴의 in vitro 및 in vivo 항종양 활성은, 건강한 인간 및 기생충 감염 환자에서 행해진 인간 약동태 연구에 따라 임상적으로 도달 가능한 농도에서 달성된다. 따라서 이버멕틴에 관한 기존 정보에 따라, 암 환자를 대상으로 임상시험을 신속히 이행하는 것이 가능하게 된다.

【컴퓨터 분석에서 이버멕틴이 항암제로 나타났다】

최근에는 약 후보물질이 데이터베이스화되어, 세포 수용체와 신호전달 물질의 구조 데이터베이스나 항암제에 의한 유전자 발현 패턴 데이터베이스 등 다양한 정보를 컴퓨터를 사용하여 탐색하는 방법(in silico)도 있습니다. “in silico”라는 용어는 “컴퓨터(실리콘 칩) 속”의 의미로, in vitro(시험관 내)와 in vivo(생체 내)에 대응하여 만들어진 용어로, 컴퓨터를 활용한 연구입니다.

 미국에서는 FDA(미국 식품의약국)가 승인한 기존 약이나 개발에 실패하고 제약사 내에 저장되어 있는 물질의 데이터베이스가 공개되어 있으며, 다양한 방법으로 새로운 약효를 찾는 연구가 진행되고 있습니다. 컴퓨터 해석에 의한 in silico의 연구에서도 이버멕틴의 항암작용이 추정되었습니다. 다음과 같은 보고가 있습니다.

Drug Repositioning for Cancer Therapy Based on Large-Scale Drug-Induced Transcriptional Signatures(대규모 약 유발성 전사 패턴을 기반으로 암 치료를 위한 약 재사용) PLoS One. 2016; 11(3): e0150460.

【요지 발췌】

교모세포종, 폐암, 유방암의 3종류 암을 대상으로, 재사용 약 후보를 예측하기 위해 in silico 화학 게놈 접근(in silico chemical genomics approach)을 개발했다. 이 방법은 여러 암세포주에서 20,000 종류에 달하는 약에 의해 유도되는 유전자 발현 패턴에 대한 최근의 대규모 데이터에 근거한다. 이 데이터베이스에 의해 기존 약 및 미지의 약에서 유전자 전사 패턴의 변화에 ​​대한 정보를 얻을 수 있으며, 약 작용 메커니즘에 대한 풍부한 정보를 얻을 수 있다. 약 유발 유전자 발현 프로파일은 새로운 재사용 약 후보를 특정하는데 매우 유용하다.

우리는 유전자 발현 패턴만을 기준으로 14종류의 고득점을 보였던 재사용 약 후보를 예측했다. 14종류의 약제 중 8종류가 교모세포종에 대해서 유의한 항증식 활성을 나타내었다.

 이 8종류는 이버멕틴(ivermectin), 트리플루리딘(trifluridine: 포진성 각막염(항바이러스제)) 아스테미졸 (astemizole: 결막염 치료제) 암로디핀(amlodipine: 고혈압/협심증 치료제), 마프로틸린(maprotiline: 우울증 치료제) 아포모르핀(apomorphine: 거담제) 모메타손(mometasone: 합성 부신피질호르몬제) 및 노르트립틸린(nortriptyline: 항우울제)이다. 유전자 발현 패턴을 기반으로 재사용 약 후보의 예측 점수는 세포기반의 실험 결과와 강하게 상관했다. 상위 7 개의 약 후보는 세포를 이용한 실험에서 유효성을 인정했다.

기존 약의 항암 활성을 검토하는 것은 배양 암세포를 이용한 세포독성 작용의 검토에서 대략적으로 확인할 수 있으므로, 스크리닝은 간단합니다. 또한 최근에는 여러 가지 물질에 대한 유전자 발현 패턴 데이터베이스와 NCI(미국 암연구소)가 제공하는 60종류의 암세포주(NCI60 암세포 패널)에서 다양한 항암제의 약제 감수성 패턴 데이터베이스 등을 사용하면, 그 물질의 작용 메커니즘과 암세포 특이성을 추측할 수 있습니다.

이렇게 하여 수천 종류가 되는 기존 약이나 후보 약에서 스크리닝하여 새로운 암 치료제를 만들어 내려는 것이 암 치료 영역의 Drug Repositioning(신약재창출 또는 의약품 재사용)입니다. 이러한 컴퓨터를 사용한 탐색에서도 이버멕틴과 메벤다졸(mebendazole) 등의 구충제는 항상 상위에 검출되고 있습니다.

의약품 재사용(drug repositioning)은 항암제 개발을 가속하는 현명한 방법이라는 인식이 높아지고 있습니다. 지금까지 암 치료 이외에서 승인된 의약품 중, 적어도 235개의 약에서 in vitro, in vivo 또는 임상적으로 항종양 활성이 입증되었습니다.

 이 235종류의 의약품 중, 67종(29%)은 WHO 필수 의약품 목록(WHO list of essential medicines)의 약이며, 176종(75%)은 특허 만료 의약품이고, 133종(57%)은 암 환자에서의 임상 데이터가 있습니다.

4종류(탈리도마이드, all-trans retinoic acid(트레티노인), 졸레드론산(zoledronic acid), 비스테로이드 성 진통소염제)는 암 치료에서 사용법의 가이드라인이 이미 존재합니다.

 그 외에, 무작위 임상시험에서 암 치료에 유효성이 보고되어 있는 재사용 의약품으로 시메티딘(대장암), 프로게스테론(유방암), 이트라코나졸(폐암) 등이 보고되어 있습니다. (Repurposing non-cancer drugs in oncology-How many drugs are out there? bioRxiv. 2017: 197434. )

이들 중, 이버멕틴은 인간과 동물 모두에서 기생충 질환 치료제로 널리 사용되고 있습니다. 이버멕틴은 안전성이 매우 높고, 부작용은 거의 일어나지 않는 것으로 알려져 있습니다. 또한 여러 전임상시험에서 항암작용이 확인되었기 때문에, 암 치료제로 재사용을 검토하는 후보 약으로서의 조건을 갖추고 있습니다.

타깃이 하나로 매우 선택적인 항암제는 저항성을 획득한 암세포의 출현이 빠르다는 단점이 알려져 있습니다. 따라서 타깃이 여러 다양한 메커니즘으로 항암작용을 발휘하는 항암제를 개발하는 것의 중요성이 지적되고 있습니다.

이 관점에서 이버멕틴은 다제내성 단백질(MDR), Akt/mTOR 및 WNT-TCF 경로, 푸린작동성 수용체, PAK-1 단백질, SIN3A 및 SIN3B와 같은 암 관련 에피제네틱 조절해제인자, RNA나선효소 활성 등의 여러 개 표적을 조절하고, 세포의 과분극으로 이어지는 염화물 채널 수용체를 자극하여, 적어도 유방암에서는 암 줄기세포의 특성을 유지하는 유전자의 발현을 억제하는 것이 보고되었습니다.

더 중요한 것은, 이버멕틴의 in vitro 및 in vivo 항종양 활성은, 건강한 환자 및 기생충 환자에서 행해진 인간 약동태 연구에 의거하여 임상적으로 도달 가능한 농도에서 달성될 수 있는 것입니다. 따라서 이버멕틴을 암 치료제로 임상시험을 개시할 증거는 충분하다고 말할 수 있습니다.

이버멕틴은 일반 기생충 질환(회선사상충증, 분선충증, 요충 감염증)에는 150에서 200μg/kg, 림프계 필라리아증은 400μg/kg을 1~2회 복용합니다. 체중 60kg에서 1일 12mg에서 24mg로 됩니다. 기생충에 대한 사멸 작용이 강하기 때문에, 보통 1회 또는 2회로 치료는 종료됩니다. 즉, 기생충의 경우는 1회 또는 2회 투여로, 대부분의 기생충은 사멸합니다. 그러나 암 치료의 경우, 암세포는 곧 바로는 사멸하지 않기 때문에 어느 정도의 기간 복용합니다.

온코세르카증의 치료에서는 이버멕틴을 경구로 1회 투여하고, 증상이 없어 질 때까지 6~12개월마다 반복 투여합니다. 이버멕틴은 마이크로 필라리아를 사멸시키고, 피부와 눈의 마이크로 필라리아의 수를 감소시켜, 수개월에 걸쳐 성충에 의한 마이크로 필라리아의 생성을 억제할 수 있습니다. 이 약은 성충을 죽이는 것은 아니지만, 반복 투여하여 번식 능력을 저하시킵니다. 경우에 따라서는 독시사이클린(doxycycline)을 4~6주간 투여할 수 있습니다.

이렇게 하면 회선사상충이 체내에 존재하고, 그 생존에 없어서는 안 될 세균을 사멸시킵니다. 그 결과, 회선사상충은 죽습니다. 부작용은 일반적으로 약합니다. 독시사이클린(doxycycline)은 항암작용도 있습니다. (559화 참조) 즉, 기생충 질환 치료와 마찬가지로, 이버멕틴과 독시사이클린(doxycycline)의 병용이 상승적인 항암작용을 발휘할 가능성이 있습니다.

이버멕틴과 독시사이클린(doxycycline)의 병용, 거기다가 메벤다졸(mebendazole)과 디설피람(disulfiram)의 병용도 항암작용을 강화할 수 있는 가능성이 있습니다. 다른 치료법이 없는 경우, 즉 더 이상 항암제가 듣지 않은 경우 시도해 볼 가치는 있습니다.

“구충제가 암에 효과가 있다”라는 것은 많은 연구에서 상당히 신빙성이 높은 느낌입니다. 암에 대한 효과를 높이기 위해서는 이버멕틴의 혈중농도를 높일 필요가 있습니다. 이버멕틴은 지용성이기 때문에 지방이 많은 음식에서 흡수가 높아집니다. 기생충 질환 치료에서는 지방 흡수가 항진되어 혈중농도가 높아지는 것을 우려하여 공복 시 복용을 지정하고 있습니다. 그러나 암 치료의 경우는 오히려 적은 복용량으로 혈중농도를 높이기 위해서는 지방이 많은 식사 후에 복용하는 것이 이치에 맞습니다.

또한 안전성은 매우 높지만 반감기가 길기 때문에, 장기간 계속해서 복용하면 혈중농도가 높아질 가능성도 있습니다. 다만 약 흡수나 대사는 개인차가 있어, 이버멕틴에 대한 암세포의 감수성도 다르기 때문에, 암 치료에 사용할 때는 부작용의 유무나 효과를 평가하면서 시행착오의 복용으로 합니다. 즉, 암 치료법이나 이버멕틴의 작용 메커니즘이나 약 동태 등을 잘 아는 의사나 약사와 상담하는 것이 좋다고 생각합니다. (단, 이버멕틴의 작용 메커니즘 및 약 동태에 정통한 의사나 약사는 거의 없다고 생각하기 때문에, 암 치료의 경우는 자기 책임으로 사용하게 됩니다.)

(2019년 11월 26일 추가)
이버멕틴의 약동태 및 부작용 :

혈중 농도: 일본인에 대한 연구는 건강한 성인 남자에게 이버멕틴을 정제로 단회 경구 투여한 경우, 주요 성분 (H2B1a)의 평균 혈청 농도는 12mg 투여에서 투여 후 4시간에서 32.0 (± 7.3)ng/mL, 6mg 투여에서는 투여 후 5시간에서 19.9 (± 4.